Infiammazione cronica di basso grado

Alla nostra nascita, la prima cosa che il sistema immunitario deve imparare, quando viene in contatto con l'ambiente circostante, è distinguere tra ciò che è nocivo e ciò che è indispensabile. Questo contatto è mediato dal microbiota, cioè quel corredo di germi presente in tutti i tessuti, in particolare in quello intestinale. Viene chiamato "self" tutto ciò che entra a comporre l'individuo, mentre prende il nome di "non self" tutto ciò che è considerato estraneo e quindi da eliminare, perché dannoso. Il sistema immunitario ha il compito di distinguere tra "self" e"non self" e di attaccare, con vari meccanismi (frutto dell'evoluzione), il "non self". L’insieme dei meccanismi con i quali l'organismo si difende da ciò che è estraneo prende il nome di Infiammazione ed è patrimonio della conoscenza di ogni medico, che, nelle opportune circostanze, ne ricerca la presenza con il dosaggio di alcuni esami del sangue come PCR, VES, Emocromo, Fibrinogeno ecc.

L'assenza di alterazione di questi indici, porta ad escludere la presenza di infiammazione, ma ciò non tiene presente una recente acquisizione, cioè la cosiddetta “infiammazione cronica di basso grado”. Cercheremo quindi di spiegare questo concetto partendo dalle acquisizioni già consolidate.

Molti ritengono che la prima causa di infiammazione cronica di basso grado sia la Disbiosi intestinale, perché altera il microbiota. Il microbiota intestinale vive in simbiosi con la parete intestinale fornendo nutrimento ed informazioni. Ogni individuo ha un microbiota caratteristico e la relazione tra questo e la parete intestinale è mediata dal sistema immunitario presente in loco, che è denominato galt (gut associated tissue). Il normale microbiota non viene attaccato dal sistema immunitario e ciò vuol dire che le informazioni che passa alla parete intestinale sono tali da farlo identificare come "self". Endotelio e microbiota si scambiano informazioni attraverso la produzione di sostanze chimiche formando un ecosistema che protegge la parete e l'endotelio. Quando però viene introdotta qualche sostanza nociva o germe patogeno, e ciò avviene sempre, il microbiota, con le sue alterazioni, manda dei segnali alla parete intestinale che reagisce con i meccanismi dell'infiammazione. L'infiammazione in sé, a livello intestinale, non corrisponde necessariamente ad una malattia, ma è uno dei meccanismi con i quali l'organismo cerca di riequilibrare la normale omeostasi. Entro una certa misura è dunque un meccanismo fisiologico. Può succedere però che il concorrere di vari elementi nocivi, provochi uno stato di infiammazione persistente e ciò innesca dei gravi problemi. Viene meno l'integrità della parete e dell'endotelio e di conseguenza anche la capacità del sistema immunitario di distinguere tra le strutture "self" e "non self ", con conseguenti allergie e malattie immunitarie. La principale patologia conseguente a queste alterazioni vieni chiamata Sindrome dell'intestino permeabile (Leaky gut sindrome) perché appunto la parete intestinale perde la sua capacità di barriera nei confronti delle sostanze estranee o dei germi. In particolare la penetrazione attraverso la parete di sostanze che altrimenti non sarebbero mai venute in contatto con il sistema immunitario porta a reazioni verso sostanze simili presenti nell'organismo, soprattutto macro molecole proteiche che fanno parte di strutture tissutali, e quindi del "self" confondendo il sistema immunitario. Altre volte è il sistema immunitario che reagisce in maniera errata per cause genetiche ed epigenetiche, cioè indotte dall'ambiente. Quando l'infiammazione persiste le cellule immunocompetenti producono sostanze pro infiammatorie che causano danni ed una sintomatologia non caratteristica, perché l'infiammazione si estende a vari organi ed apparati. Naturalmente per valutare se vi sia uno stato di infezione e infiammazione si fa il dosaggio nel sangue di VES, PCR ed Emocromo, ma pure in assenza di alterazioni di questi parametri è possibile che vi sia una infiammazione cronica di basso grado, che potrebbe essere individuata dosando le interleuchine IL-6, IL-1 e TNF (Tumor Necrosis Factor), tutti i fattori pro infiammatori prodotti dalle cellule immunocompetenti come risposta a situazioni particolari indotte da germi, sostanze tossiche, campi elettromagnetici o situazioni metaboliche alterate, come in occasione di stress prolungato. Anche se la maggior parte dei medici e ricercatori ritiene che la principale fonte di infiammazione cronica sia la Disbiosi intestinale, ci sono altre cause da tenere in considerazione. Tra queste molte sono sempre di origine intestinale come la Sindrome del colon irritabile, la Celiachia, la gluten sensitivity, le tossicosi intestinali, l’eccesso di carboidrati nella dieta, troppi cibi ricchi di grassi e l’eccesso di cibi proteici, come la carne, che, modificando il Ph intestinale, selezionano ed alterano il microbiota.

Oltre ai problemi intestinali vi sono altre cause conosciute di infiammazione cronica di basso grado:

1) Tutte le cause che provocano lo Stress ossidativo perché questo fenomeno provoca:

· invecchiamento cellulare con liberazione di sostanze endogene secondaria a processi di riparazione o apoptosi cellulare. Quindi virus, batteri, parassiti, pesticidi, biocidi, metalli pesanti, stress e radiazioni elettromagnetiche possono causare stress ossidativo ed infiammazione cronica di basso grado.

· alterazioni del letto vascolare, in particolare della microcircolazione, con riduzione del flusso ematico ed ipossia cellulare, che causa danni cellulari e della parete vascolare con aterosclerosi.

2) Tutte le cause che determinano iperinsulinemia ed insulino resistenza, favorite dall’eccesso di carboidrati e zuccheri nell’alimentazione. L’iperinsulinemia provoca una ipertrofia delle cellule adipose (adipociti) attraverso l’aumento della produzione degli acidi grassi. Questo fenomeno favorisce la necrosi cellulare tra le cellule del tessuto adiposo con un aumento dei macrofagi che lo infiltrano, producendo citochine pro infiammatorie come interleuchina IL6 e TNF Alfa. Vengono prodotte anche citochine antinfiammatorie come interleuchina IL10, ma in misura non equilibrata (soprattutto nel paziente diabetico, obeso e un con ridotta resistenza insulinica e conseguente sindrome metabolica). Inoltre il tessuto adiposo produce già delle sostanze pro infiammatorie: le adipochine, che peggiorano la insulino resistenza. Anche il TNF Alfa ha come effetto di peggiorare l’insulino resistenza ed aumentare quindi il problema.

3) La produzione di Eicosanoidi. Gli Eicosanoidi sono ormoni prodotti da tutte le cellule, che regolano l’attività del sistema immunitario, del cuore e del cervello. La loro produzione dipende dagli acidi grassi presenti nell’organismo che a loro volta dipendono soprattutto dal tipo di alimentazione. Gli Eicosanoidi possono avere attività pro infiammatoria o antinfiammatoria a seconda degli acidi grassi dai quali derivano. Gli acidi grassi omega 6 favoriscono la produzione di eicosanoidi con attività pro infiammatoria mentre gli acidi grassi omega 3 favoriscono la produzione di eicosanoidi con attività anti infiammatoria.

La linea degli acidi grassi polinsaturi omega 6 ha come precursore l’acido linoleico, che viene convertito in acido arachidonico da cui derivano sostanze pro infiammatorie (trombossano, prostaglandine PG 2, leucotrieni). Se la presenza degli eicosanoidi proinfiammatori perdura si ha l’infiammazione cronica di basso grado. Bisogna tenere presente che gli acidi grassi polinsaturi omega 3, il cui precursore è l’ALA (Acido Alfa linoleico), vengono convertiti nell’organismo in DHA ed EPA, che hanno un’azione protettiva sulle strutture cellulari. Ma sia gli omega 3 che gli omega 6 vengono metabolizzati dagli stessi enzimi (desaturasi e elongasi) e quindi, soprattutto in situazioni di carenza degli omega 3, ne conseguente una maggiore formazione di eicosanoidi derivanti dall’acido Arachidonico e quindi pro infiammatori. Ci sono poi delle condizioni cliniche che favoriscono il deficit enzimatico e quindi aumentano l’azione degli omega 6. Queste condizioni sono: età (anziani ai bambini sono sfavoriti), tabacco, alcol, resistenza insulinica, stress, infezioni virali, candidosi, obesità (diabete), diete troppo restrittive o digiuni, ecc.

Dalle precedenti considerazioni si capisce quanto sia importante lo studio, nella membrana cellulare, del rapporto tra omega 6 ed omega 3, che dovrebbe essere di 4:1, in quanto da questo dipende l’elasticità e la permeabilità delle membrane cellulari e mitocondriali. E molto importante quindi la conoscenza della situazione reale, che si può misurare con dei test appositi di Lipidomica come il Fat profile della Liponutragen o il Lipodomic profile della Natrilix lab. L’alterazione di questi test può essere compatibile con una Infiammazione cronica di basso brado. Inoltre queste acquisizioni fanno comprendere quanto sia importante l’adeguato apporto di omega 3 nell’alimentazione e di come l’alimentazione possa influenzare uno stato cronico di infiammazione.

4) Nell’infiammazione cronica di basso grado, come reazione, c’è un aumento della produzione di cortisolo che ha un effetto antinfiammatorio. Ma anche nelle situazioni di stress prolungato, dove la secrezione di cortisolo persiste aumentata a lungo, come pure in una situazione di infiammazione cronica, c’è un’alterazione dell’asse ipotalamo ipofisi surreni con aumento di CRF (Corticotropin releasing factor), che provoca una attivazione dei mastociti e la liberazione di citochine pro infiammatorie e fattori di crescita cellulare.

5) La Neuroinfiammazione. Un aspetto particolare dell’infiammazione cronica di basso grado è quella che riguarda il sistema nervoso centrale. Nel cervello e nel midollo spinale esiste la microglia, che consiste in ampie zone di cellule immunocompetenti (circa il 20% dell’intera popolazione gliale) che hanno il compito di sorvegliare e difendere il sistema nervoso centrale dall’ attacco di microrganismi o sostanze tossiche in grado di superare la barriera emato- encefalica. Nelle malattie croniche è spesso presente una infiammazione cronica di basso grado del SNC, responsabile del corredo di sintomi neurologici aspecifici elencati precedentemente, che può essere conseguente ad alterazioni della barriera ematoencefalica di origine tossica, per esempio secondaria all’uso di amalgama nelle otturazioni, ma anche molte altre sostanze tossiche possono essere assorbite a causa della Disbiosi intestinale. Alterazioni della barriera emato-encefalica possono anche essere di origine traumatica, secondarie a distrazioni della colonna cervicale.

Un altro aspetto molto importante è stato recentemente scoperto e cioè che esiste una barriera vascolare a livello del plesso coroideo, che deve rimanere sempre aperta per permettere il passaggio al SNC dei neuromediatori prodotti dall’intestino (es. dopamina). In presenza di Disbiosi le sostanze infiammatorie che si accumulano nel sangue determinano la chiusura di questa barriera con conseguente alterazione del passaggio dei neuromediatori e disturbi comportamentali. La cura della Disbiosi con alimentazione, prebiotici e probiotici può determinare il miglioramento della sintomatologia neurologica. Ci sono esperienze in tal senso soprattutto nei disturbi comportamentali infantili.

Ma come inizia dunque l’infiammazione? Sulle cellule presentanti l’antigene e sulle cellule dendridiche sono presenti dei recettori specifici chiamati toll like receptor. La stimolazione di questi recettori da parte di agenti infettanti o materiale proveniente da necrosi cellulare porta ad una cascata infiammatoria mediante l’attivazione del fattore di trascrizione NF-Kappa B. Che cosa è un” fattore di trascrizione”? E una proteina che penetra all’interno del nucleo della cellula e lega il DNA in una regione specifica regolandone la trascrizione, cioè il primo passaggio di una serie di eventi che determinano l’espressione genica. Dal DNA, per stampo, si forma un filamento di RNA messaggero che, migrando nel citoplasma della cellula, determina la formazione di sequenze di aminoacidi, con la formazione di proteine, come le citochine, che, nel caso del NF-Kappa B, sono in grado di dare origine alla cascata di eventi infiammatori, che prende il nome di Inflammosoma. L’infiammazione determinata dal fattore di trascrizione NF-Kappa B è implicata anche nei meccanismi di cancerogenesi, in quanto una infiammazione prolungata determina danni al DNA.

Come sospettare e rilevare dunque la presenza di un’infiammazione cronica di basso grado?

Ove si ravvedano sintomi non spiegabili con quadri clinici noti e documentabili, in presenza per esempio di dolori diffusi come nella sindrome fibromialgica o di sintomi riferibili al sistema nervoso centrale, come un invecchiamento precoce, disturbi del sonno, della memoria, della concentrazione, si procede al consueto dosaggio nel sangue dei classici esami ematochimici noti come la VES la Proteina C reattiva e l’esame Emocromo, ma possono essere dosate nel sangue anche le principali interleuchine pro infiammatorie: IL-6 e IL-1 oltre alla PCR ad alta sensibilità. Altri dosaggi possono essere il PAF e il BAF attraverso un finger test. il PAF è il fattore attivante le piastrine (pleateled activating factor) che è un mediatore chimico dell’infiammazione, oltre a stimolare l’aggregazione piastrinica induce vaso dilatazione e contrazione della muscolatura liscia. Viene liberato dai globuli bianchi basofili. Il BAF è il fattore attivante i linfociti B. E conosciuto anche come ligando TNF, perché è una proteina che si lega ai recettori del TNF, partecipando quindi alle reazioni correlate appunto al TNF (Tumor necrosis Factor) citochina pro infiammatoria. PAF e BAF vengono dosati con il Recaller test per valutare l’infiammazione correlata agli alimenti.

*Per chi vuole approfondire aggiungo una nota sul funzionamento del Sistema immunitario, i linfociti e le citochine.

Immunità adattiva.

È abbastanza noto come i linfociti B possono riconoscere ciascuno un solo antigene. Quando lo incontrano vanno incontro ad una espansione clonale, differenziandosi in plasmacellule in grado di produrre anticorpi specifici per quell’antigene. I linfociti B però riconoscono solo gli antigeni circolanti, cioè quelli che si trovano all’esterno delle cellule, e danno origine ad anticorpi circolanti. Quando virus o batteri penetrano invece all’interno delle cellule non sono attaccabili da anticorpi circolanti e quindi la risposta immunitaria avviene tramite i linfociti T citotossici, quelli della risposta immunitaria cellulo-mediata. Essi riconoscono la cellula infetta perché questa ha in superficie un frammento antigenico del germe infettante (legato al complesso maggiore di istocompatibilità presente alla superficie cellulare). La risposta che ne consegue può essere di immediata uccisione della cellula, e ciò avviene da parte di linfociti T citotossici in presenza di un antigene di istocompatibilità MHC di tipo 1 (presente in tutte le cellule nucleate). Se però alla superficie della cellula è presente l’antigene di istocompatibilità MHC di tipo 2, come nel caso delle cellule immunocompetenti, come le cellule presentanti l’antigene e le cellule Natural killer, intervengono i linfociti T helper (CD4), che reagendo con l’antigene danno inizio ad una reazione immunitaria che attiva altre cellule dell’apparato immunitario, come linfociti B e macrofagi. Queste cellule producono delle sostanze: le interleuchine, in grado di modulare e regolare la risposta immunitaria. I linfociti T helper si differenziano a seconda del tipo di antigene con il quale vengono in contatto e della presenza di citochine a causa della reazione antinfiammatoria scatenata dal sistema immunitario (immunità innata). I termini “Citochine” e“Interleuchine” sono sinonimi e si riferiscono a particolari sostanze prodotte dal sistema immunitario. Il termine Citochine è più antico ed ingloba un po’ tutta la categoria, mentre oggi, aumentando le conoscenze, si tende a parlare di Interleuchine (IL) per fare una classificazione in base alla modalità di azione. Esistono Interleuchine pro infiammatorie Interleuchine anti infiammatorie. Di solito all’inizio di un’infiammazione acuta viene prodotta prima l’interleuchina IL-1 e il TNF e dopo 4- 6 ore l’interleuchina IL-6. Per ridurre l’infiammazione acuta e riportare in equilibrio il sistema viene prodotta l’interleuchina IL-10, che ha un effetto anti infiammatorio, ma se manca la giusta sequenza tra le citochine pro ed anti infiammatorie si può instaurare una produzione persistente di IL pro infiammatorie ed una infiammazione persistente. Le principali IL sono l’Interferone, I fattori di crescita (Trasforming growth factor) TGF, TNF ed hanno il compito di unire il sistema immunitario innato con quello adattivo, ma ciò avviene in un modo molto complesso, sequenziale, sinergico o antagonista.

Immunità innata.

In tutte le barriere organiche rappresentate da epiteli o endoteli, nel connettivo sotto epiteliale o sotto endoteliale, il sistema immunitario è rappresentato da macrofagi (monociti, granulociti, istiociti, mastociti), che entrano in contatto con i microrganismi che riescono a superare la barriera, in quanto hanno dei recettori in grado di distinguere e legarsi ai principali antigeni di superficie microbici e quindi promuovono la fagocitosi dei germi ed innescano la produzione di citochine con vari meccanismi di azione. Per esempio l’Interferone è una citochina antivirale. Altre citochine attivano invece le cellule NK (Natural Killer), che sono così in grado di uccidere le cellule infettate dai virus. Altre citochine attivano il Complemento contro i microbi che dovessero riuscire ad entrare in circolo, provocandone la lisi. Le varie citochine sono poi in grado di attivare l’immunità adattiva contro i microbi che dovessero sopravvivere.